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海鞘提取物氯环肽能抑制细胞分裂

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-03-01  浏览次数:0
摘 要:近期,一项发表在《科学转化医学》期刊的研究报道了一种叫做含氯环肽(diazonamide)的物质,可从名为海鞘(Diazona angulata)

近期,一项发表在《科学转化医学》期刊的研究报道了一种叫做含氯环肽(diazonamide)的物质,可从名为海鞘(Diazona angulata)的海洋生物中提取得到。科学家发现该物质能抑制细胞分裂,并人工合成出了相应的化合物:DZ-2384,有望将其应用在多种类型的癌症治疗中。尤其是,与常规化疗药物不同,它的副作用较小。

在这项研究中,研究人员采用啮齿动物的荷瘤模型来试验化合物的药效。他们发现,DZ-2384在啮齿动物中能有效对抗乳腺癌、直肠癌和白血病。相比自然存在的含氯环肽,该化合物的效果更好,在血液中存在时间更长,动物体内的肿瘤缩小的体积更大。当与另一种化疗药物吉西他滨共同使用时,啮齿动物模型的晚期胰腺癌得到了很好的控制。

美国食品药品管理局批准的很多化疗药物是通过扰乱纺锤体的形成、抑制有丝分裂来对抗癌细胞的增殖,它们被称作“抗有丝分裂药物”。纺锤体是复制的染色质在有丝分裂过程中形成的一种结构。抗有丝分裂药物在临床上有不容忽视的细胞毒性。不过,同样作为一种抗有丝分裂药剂,化合物DZ-2384却有不同的特征。在有效剂量范围内,它所产生的毒性要小很多。

末梢神经病变是传统化疗药物的主要副作用,会使人产生麻木感、疼痛感,医生常因此暂停或终止化疗。但是,一旦治疗停止,肿瘤就会有复发倾向,而且常常产生抗药性。研究显示,相比接受传统抗有丝分裂药物多西他赛治疗的动物,DC-2384治疗可明显减少末梢神经病变。

过去15年,来自各个领域科学家的合作,帮助人们从化学、生物化学、结构生物学、药理学以及毒理学的角度充分了解到DC-2384是如何发挥独特功效的。Patrick Harran是杰出的合成化学家,他巧妙地运用化学合成策略,制备和研究具有重要生物活性的化合物,架起了化学和生物化学间的桥梁。

Harran着手研究含氯环肽始于一项基础化学研究课题。1991年,研究人员最初从海洋生物海鞘里分离得到这种毒素。Harran和团队试着按研究报告合成这种化学结构,发现得到的化合物并不是含氯环肽。2001年,Harran和同事更正了含氯环肽的分子结构,并在两年后合成了正确的结构。接着他们开始研究这种分子阻止细胞分裂的可能原因。

2007年,他们发现人工合成的含氯环肽能最大程度上降低化疗的不良毒性。特别是这种含氯环肽有非常大的“治疗窗(therapeutic window)”,至少是传统抗有丝分裂药物的10倍。治疗窗是反应药物安全性的一个参数,即治疗浓度的范围,介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度,是根据药物的药效及毒性的量效曲线提出的量化安全性指标。——它的浓度范围能够产生较好的治疗效果,同时使不良副作用降到最低。

2015年,UCLA的Hui Ding制备了DZ-2384的特殊构型,它可以与分子级的跟踪装置组装在一起,以便科学家监控它的活动,更好地理解它是如何发挥药效的。麦吉尔大学的研究人员凭借该构型证实了他们的假设:抗有丝分裂药物的靶标是构建纺锤体结构的基本单位——微管蛋白,DZ-2384正是通过与微管蛋白结合而发挥抑制细胞分裂的功能。

根据这些信息,瑞士的研究人员使用X光晶体照相技术,确定了DZ-2384结合微管蛋白的结构。他们的工作显示,DZ-2384只破坏细胞分裂过程中动态的微管蛋白聚合物,并不作用于静息细胞(比如末梢神经系统里的神经元)里的微管蛋白。因此,这种化合物可以攻击不断增殖的癌细胞,却并不影响健康细胞,传统的化疗药物正是因为这个缺点导致疼痛等副作用。

由Harran在2013年与合伙人共同创立的Diazon药物公司拥有DZ-2384的相关知识产权。Harran期待两年之内能够展开人类临床实验,他相信DZ-2384能在保证治疗剂量的同时降低病患末梢神经病变的风险

 
 
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