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为什么发育神经细胞会发生错误的转弯

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-06-07 09:36  浏览次数:0
摘 要:CECAD的一组科学家发现了一种机制,可以解释有关神经元的神经发育疾病。某种酶(UBE2K)的丢失会通过沉默对神经元分化至关重要的
 CECAD的一组科学家发现了一种机制,可以解释有关神经元的神经发育疾病。某种酶(UBE2K)的丢失会通过沉默对神经元分化至关重要的基因的表达来阻止干细胞的分化,从而抑制神经元的发育和生成。更具体地说,UBE2K调节组蛋白的水平和活化,组蛋白是包装和组织DNA的关键蛋白,调节基因的表达。作为细胞表观遗传学景观的一部分,对组蛋白的改变是可逆的,并可能为神经发育疾病的未来治疗提供机会。该研究发表在最新一期的《传播生物学》上。
 
胚胎干细胞(ESC)可以无限复制,同时保留其分化为所有其他类型细胞的潜力。因此,神经细胞(神经元),肌肉细胞和身体的所有其他细胞在发育中的生物体中产生。此过程中的错误可能导致先天性疾病。细胞内受损蛋白质的降解是该过程中的重要因素。因此,科学家们研究了蛋白酶体,终止蛋白的主要角色和表观遗传学之间的相互作用。表观遗传景观是生物体的遗传变化,它不是由DNA决定的,而是通过染色质的改变而决定的,染色质可以将DNA组织和沉默成更紧密的包装。
 
CECAD的Azra Fatima研究了组蛋白在永生的人类胚胎干细胞(hESCs)中的相互作用,这些细胞具有独特的染色质结构,尤其是低水平的某些称为H3的组蛋白,该组蛋白经过化学加成后变成了三个甲基(H3K9me3 )。
 
组蛋白是细胞核中染色质的一部分的蛋白质。他们建立了缠绕DNA的线轴,将其缩短了1:10百万的比例。它们还负责调节基因表达,从而使基因在生物体中产生蛋白质。另外,它们在细胞分化过程中起重要作用,在该过程中,例如胚胎干细胞之类的细胞转变为另一种类型的具有更高专一度的细胞。
 
他们发现,胚胎干细胞具有泛素结合酶UBE2K(泛素结合酶E2 K)的高表达。已知这些酶在蛋白质降解过程中很重要。胚胎干细胞中酶的丢失导致H3K9三甲基转移酶SETDB1的水平增加,导致H3K9的三甲基化程度更高,进而导致干细胞分化过程中神经源性基因的抑制。结果,UBE2K的丧失削弱了干细胞分化为神经祖细胞的能力,前体细胞是产生神经元和神经系统其他细胞的一种前体细胞。
 
除了H3K9三甲基化,科学家还发现UBE2K结合组蛋白H3诱导其26S蛋白酶体的多泛素化和降解。值得注意的是,UBC2K的蠕虫直向同源物ubc-20还调节了模型秀丽隐杆线虫生殖细胞中的组蛋白H3水平和H3K9三甲基化。法蒂玛说:“我们的结果表明,UBE2K跨越了进化的边界,以促进组蛋白H3降解并降低人类胚胎干细胞和种系细胞等永生细胞中的H3K9me3抑制性标记。”
 
法蒂玛总结说:“我们发现泛素-蛋白酶体系统与永生干细胞的表观遗传调控之间存在联系。” “看看UBE2K是否在其他细胞类型(如癌细胞)中调节表观遗传状态也将很有趣。”该手稿的通讯作者戴维·维尔切斯(David Vilchez)补充说:“我们相信我们的发现对理解人脑的发育可能具有重要的意义。”
 
通过精确调节UBE2K的水平,可以确定特定于细胞类型的表观遗传情况。亨廷顿氏病等不同疾病与表观遗传标记的改变有关。由于表观遗传标记是可逆的,因此研究患者多能干细胞的表观遗传状态是否可以通过控制蛋白酶体系统和UBE2K来调节将是有趣的。为了纠正疾病的表型,可以设计新的策略来纠正早期发育阶段的表观遗传学改变,从而为疾病提供潜在的治疗方法。
 
 
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